La mutación KRAS en el cáncer colorrectal mejora su eficacia terapéutica al combinarse con Cetuximab

Los inhibidores de KRAS están captando la atención como un nuevo avance en el tratamiento del cáncer colorrectal. Los inhibidores de KRAS (terapia dirigida a KRAS G12C), que primero lograron resultados en el cáncer de pulmón, están ampliando su campo de acción como una nueva opción terapéutica al demostrar una excelente eficacia en el ámbito del cáncer colorrectal mediante terapias combinadas.

Según un vídeo del canal médico After the Rain, el profesor Kim Han-sang, del departamento de oncología de Yonsei Cancer Center, explicó que aproximadamente entre el 40% y el 45% de los pacientes con cáncer colorrectal presentan la mutación KRAS. KRAS es una proteína importante que interviene en el crecimiento de las células cancerosas y, cuando ocurre una mutación, a diferencia de las células normales, el interruptor permanece en estado "encendido" (ON), lo que induce la proliferación de las células cancerosas. Recientemente, no solo se están desarrollando tecnologías para inhibir este estado "KRAS ON", sino que también se está trabajando activamente en el desarrollo de fármacos que induzcan el estado "KRAS OFF".

Características de la mutación KRAS en el cáncer colorrectal e importancia de la variante G12C

Las mutaciones KRAS son muy diversas. Existen varias formas como G12D, G12C, G13D y G12V, y entre ellas, la variante G12C es la que ha acumulado la mayor cantidad de investigaciones y evidencia hasta la fecha. La G12C representa aproximadamente entre el 3% y el 4% de todos los pacientes con cáncer colorrectal, apareciendo en uno de cada 33 pacientes aproximadamente.

El profesor Kim Han-sang explicó: "Cuando ocurre la mutación G12C, la posición del aminoácido que originalmente debería ser glicina cambia a cisteína, creando un sitio donde el fármaco puede unirse". Debido a la estructura de los aminoácidos, la glicina es una posición muy plana, lo que dificultaba la creación de fármacos, pero gracias al avance de la biotecnología, se han podido desarrollar fármacos como Sotorasib y Adagrasib que tienen como objetivo la G12C. Recientemente, también se encuentran en fase de ensayos clínicos fármacos dirigidos a G12D o G12V, lo que se espera que represente una nueva oportunidad para los pacientes.

Estrategia terapéutica exclusiva del cáncer colorrectal frente al cáncer de pulmón: combinación con anticuerpo EGFR

Un punto importante en el tratamiento del cáncer colorrectal es que el método de tratamiento es diferente al del cáncer de pulmón. En el cáncer de pulmón, se pueden obtener resultados incluso con el uso de un inhibidor de KRAS de forma individual, pero el cáncer colorrectal tiene la característica de que las células cancerosas crecen a través de otras vías alternativas. Por lo tanto, es difícil obtener un efecto suficiente utilizando únicamente un inhibidor de KRAS.

Para superar esto, en el cáncer colorrectal es necesaria una terapia combinada que utilice el inhibidor de KRAS junto con el anticuerpo EGFR, Cetuximab. El vídeo destaca, citando resultados de ensayos de fase 3 realizados en el pasado, que mientras que en terapias de tercera línea o superiores el efecto con los fármacos existentes era de apenas 2 meses, cuando se combinó el inhibidor de KRAS con Cetuximab, la respuesta mejoró significativamente a 5,7 meses. Actualmente, esta terapia combinada se utiliza en algunos países como Estados Unidos, y en Corea también se están creando oportunidades de tratamiento mediante ensayos clínicos. No obstante, existe volatilidad según los resultados clínicos, como la reciente cancelación de la aprobación de ciertos fármacos en Estados Unidos.

Evaluación de la respuesta al tratamiento contra el cáncer y respuesta del paciente

Durante el tratamiento contra el cáncer, se debe evaluar continuamente el estado y la respuesta del paciente. El profesor Kim Han-sang, al responder a las preguntas de los pacientes, mencionó la "diversidad por órganos", donde la respuesta a los fármacos contra el cáncer puede manifestarse de manera diferente según el órgano. Por ejemplo, aunque no haya cambios en los pulmones o los huesos, si la respuesta es buena en el hígado, se puede evaluar que la situación general está bien controlada. De esta manera, la respuesta a los fármacos contra el cáncer varía según el tipo de cáncer, la persona y el órgano.

El momento en que se considera el cambio de fármaco contra el cáncer es cuando aparecen nuevas lesiones o cuando el tamaño del tumor aumenta notablemente en una tomografía computarizada (CT). Sin embargo, no se cambia el fármaco inmediatamente solo porque el nivel de la proteína tumoral (Marker) en un análisis de sangre haya aumentado; se decide tras una evaluación conjunta con los resultados de la CT. Si no hay cambios significativos en la CT, incluso si el nivel tumoral aumenta, se puede mantener el tratamiento contra el cáncer.

Además, en casos donde la metástasis hepática ha progresado de forma múltiple, puede ser importante iniciar rápidamente el tratamiento mediante una terapia combinada con fármacos citotóxicos en lugar de esperar los resultados de las pruebas genéticas para el control del pronóstico. Esto se debe a que, si la metástasis hepática empeora, con el paso del tiempo pueden aparecer secuencialmente síntomas como edema en las piernas, ascitis, pérdida de peso y ictericia. El paciente debe planificar su estrategia de tratamiento consultando estrechamente con su médico tratante.